Joel (Jim Carrey) e Clementine (Kate Winslet) formavam um casal que durante anos tentaram fazer com que o relacionamento entre ambos desse certo. Desiludida com o fracasso, Clementine decide esquecer Joel para sempre e, para tanto, aceita se submeter a um tratamento experimental, que retira de sua memória os momentos vividos com ele. Após saber de sua atitude Joel entra em depressão, frustrado por ainda estar apaixonado por alguém que quer esquecê-lo. Decidido a superar a questão, Joel também se submete ao tratamento experimental. Porém ele acaba desistindo de tentar esquecê-la e começa a encaixar Clementine em momentos de sua memória os quais ela não participa.
No fim, ele acabam voltando a namorar porque Joel a reconquista de uma maneira diferente. Também existe a estória do médico responsável pelo tratamento que sempre conquista a secretária e apaga as memórias dela, até o dia que ela encontra suas memórias e fica puta, acabando com o relacionamento de vez.
