Em uma base localizada no deserto, os vampiros dão a cartada decisiva em seus planos para conquistar o mundo: ressuscitam Drácula (Dominic Purcell), que deu origem a raça e possui poderes que lhe permite sobreviver aluz do dia. Em paralelo, os vampiros iniciam uma campanha difamatória contra Blade (Wesley Snipes), colocando o FBI em seu encalço. Após alguns confrontos com agentes, Blade e Whistler (Kris Kristofferson) percebem que precisam de ajuda. Eles se aliam aos Nightstalkers, um grupo de humanos que se dedica a caçar vampiros e que é liderado por Abigail (Jessica Biel), que é também a filha de Whistler. Juntamente com Hannibal King (Ryan Reynolds) e a cientista Sommerfield (Natasha Lyonne), que possui uma deficiência visual, Blade e os Nightstalkers iniciam uma série de batalhas contra Dranica Talos (Parker Posey), a atual líder dos vampiros, sem saber que terão que enfrentar o próprio Drácula.
No fim, Blade vence o Drácula e todos os vampiros que estão envolvidos com Drácula morrem. Drácula ainda transforma seu corpo no corpo de Blade para que a polícia ache que ele morreu e Blade continua a matar seus inimigos.
