Will Corson (Chris Pine) é um novato que chega para ser o novo condutor do trem de carga guiado pelo experiente maquinista Frank Barnes (Denzel Washington). E eles saem. Enquanto isso, um maquinista bocó percebe que o trem dele está indo para o lugar errado e decide colocar o trem para andar sozinho devagar enquanto ele mesmo muda os trilhos de direção. So que ele deixou o trem acelerado, e o trem acaba indo embora desgovernado e sem maquinista. E aí começam os problemas da chefe da estação Connie (Rosário Dawson). Detalhe: eles descobrem que o trem carrega produtos químicos, e que se descarrilhar perto de uma cidade vai destruir a cidade inteira. O chefe de Connie e sócios da empresa ferroviaria, toma atitudes erradas, pensando sempre no lucro e na desvalorização da compania na bolsa. E por conta da escolha errada para parar o trem, acaba causando o descarrilhamento do trem com maquinista e a morte do maquinista, que era inclusive amigo de Frank. Connie avisa Frank que o trem desgovernado está indo de frente ao trem deles, ou seja, eles precisam chegar antes do que o trem desgovernado ao próximo desvio senão baterão de frente. É claro que eles conseguem, mas Frank decide ir atrás do trem desgovernado e para-lo. Ele vai engatar no trem por trás e fazer pressão ao contrario. O chefe deles não quer isso, ele quer agora descarrilar o trem, mas Frank avisa que não dará certo, desobedece o chefe e vai atrás do trem. Nesse tempo, enquanto ele persegue o trem desgovernado, começamos a entender a historia dos dois. Will, por ciúmes infundados da mulher, acabou se metendo em problemas, e está com uma ordem de restrição de 30 metros da esposa e do filho pequeno deles. E Frank perdeu a esposa com câncer e cria duas filhas já com 18 e 19 anos, e está de aviso prévio, faltando uns 15 dias pra ser mandado embora.
No fim, depois de muitas dificuldades, eles conseguem parar o trem graças a um engenheiro que vai de carro, e consegue colocar Will no vagão do maquinista do trem desgovernado.
Will, Frank e Connie saem como heróis, a esposa de Will volta pra ele, Frank não é mais demitido e Connie é promovida.
