O filme se passa em 2012, tendo acontecido a contaminação em 2009. Uma vacina desenvolvida como uma revolucionária cura para o câncer revela-se um vírus mutante que infesta Nova York e, de lá, dissemina-se por todo o planeta. Logo os infectados tornam-se predadores das poucas pessoas que não adoecem e, em três anos, a vida está praticamente extinta na Terra. Robert Neville, virologista militar, é imune ao vírus. Um sobrevivente que vaga solitário numa metrópole abandonada e tem como única companhia a cadela Samantha. Robert envia diariamente mensagens de rádio, na esperança de encontrar outras pessoas, e usa o próprio sangue para tentar descobrir um meio de reverter os efeitos do vírus. Embora tenha a Nova Iorque inteira e seus inesgotáveis suprimentos só para si, Robert tem que tomar a precaução de sempre se recolher à sua fortaleza antes do anoitecer, já que a única coisa que mantém os infectados longe dele é a luz do sol.
No fim, após perder Samantha, por idiotice dele mesmo, ele resolve se matar levando consigo o maior número de infectados. Neste momento, ele é salvo por Anna e seu filho. No dia que eles se encontram, ela tenta convencer ele que podem fugir para onde existem outros refugiados, mas ele não acredita. Ele nesta hora percebe que está bem avançado em relação a uma vacina quando um dos infectados (que ele captura para usar como cobaia de suas experiências) apresenta grande melhora, mas nesta hora é tarde, pois os infectado invadem a sua casa e o encurralam dentro de seu laboratório. Robert decide então proteger Anna e seu filho e mata todos os infectados explodindo o laboratório. Antes de morrer, ele coleta o sangue do ser que está curado e entrega a Anna para ajudar a humanidade na cura. Por ter achado a cura e morrido para salvá-la, ele se tornou a lenda.
