Uma terrível e misteriosa doença se espalha pelo mundo, transformando as pessoas em uma espécie de zumbis. A velocidade do contágio é impressionante e logo o Governo americano recruta um ex-investigador da ONU (Organização das Nações Unidas) para investigar o que pode estar acontecendo e assim salvar a humanidade, tendo em vista que as previsões são as mais catastróficas possíveis. Gerry Lane (Brad Pitt) tinha optado por dedicar mais tempo a sua esposa Karen (Mireille Enos) e as filhas, mas seu amor a pátria e o desejo de salvar sua família acabam contribuindo para que ele tope a missão.
Agora, ele precisa percorrer o caminho inverso da contaminação para tentar entender as causas ou, ao menos, identificar uma maneira de conter o contágio até que se descubra uma cura antes do apocalipse.
Começa uma verdadeira corrida contra o tempo, que mostra-se cada vez mais curto, na medida que a população de humanos não para de diminuir. Eles partem inicialmente para a Asia, mas logo depois descobrem que de lá nenhuma informação importante sairá. O que ocorre é que um preso no quartel dá a entender que os Judeus sabem de algo (pois uma semana depois do aparecimento dos Zumbis, ele terminaram de fechar as fronteiras com sua barreira. Um detalhe que ocorreu é que um dos soldados reporta que durante uma das batalhas com os Zumbis, eles não o atacaram.
Chegando em Israel, Gerry descobre que a relação com o muro e os zumbis foi preventiva somente (eles mencionam todos os fatos históricos que os Judeus confiaram e se ferraram). Sem ter como continuar, Gerry se vê novamente no meio de uma correria sem piedade porque os Zumbis conseguiram invadir Jerusalém. Lá, ele repara que duas pessoas passavam pelos Zumbis sem serem sequer incomodados. Ao conseguir fugir (em um avião comercial), Gerry vê uma relação com as pessoas não atacadas e os Zumbis. Todos os não atacados pareciam doentes. Ele acha que se infectasse os não zumbis, isto faria com que ficassem invisíveis para eles (como uma camuflagem). Ele entra em contato com a ONU e pede para ir a um centro deles para testar tal teoria.
No caminho, zumbis são descobertos no avião que cai quase ao fim do trajeto. Sobrevivendo a queda, ele consegue chegar ao centro da ONU e testar sua teoria (que funciona).
No fim, fica claro que a guerra não está terminada e que um novo filme será lançado.
Para quem não sabe, o filme teve seu final refilmado por problemas.
Segue o final que ocorreria:
O avião de Gerry e Segen tem Moscou como destino. Após o desembarque ser feito com segurança, todos são agrupados pelos militares. Os idosos e os doentes são executados e as pessoas saudáveis, incluindo Gerry – que está muito abalado -, são imediatamente convocados para o serviço militar, mas não antes de um soldado russo tomar o celular de Gerry. A história dá um salto temporal à frente e agora vemos Gerry barbado no grupo russo de combate contra zubis. Ele parace estar quase morto, mas na verdade se tornou um matador de zumbis muito experiente que agora comanda seu próprio time. A unidade de Gerry fica encarregada de liberar túneis de metrô de hordas zumbis. Esta é a primeira vez que vemos a Lobo, a ferramenta perfeita para matar zumbis que é uma espécie de pá/machado da batalha, uma das poucas coisas que teria sido levada do livro ao filme. Gerry e sua equipe usam a Lobo para matar qualquer zumbi que os encontre seguindo o som. É tudo trabalho de rotina para eles que, quando não estão nos túneis, estão se preparando para voltar para eles. Durante esse tempo de inatividade, vemos um resquício de amizade entre Gerry e Simon, outro homem do grupo que fala inglês. Os dois brincam de adivinhação, pensando em quais celebridades teriam sobrevivido ao surto. Vemos algumas cenas intensas de combate contra zumbis dentro dos túneis (em um momento, Gerry tem que matar um de seus colegas após ele ser mordido). Eventualmente eles retornam à superfície e aparecem bem no meio da batalha de Red Square (embora isso não esteja no filme e sido criado apenas para marketing). Quando sua equipe é desmantelada, distribuindo os soldados entre outras linhas de frente, Gerry tenta convencer o general encarregado de que sua equipe deve ser autorizada a ensinar outras pessoas a lutar com Lobos. Gerry discute com um general, mas ele eventualmente consegue convencê-lo a deixá-lo ensinar algumas das outras equipes como lutar. O problema é que isso implica nele voltando para os túneis com Simon para que eles possam passar pelos zumbis. É lá que Gerry, lembrando o quão rápidos eles eram em Jerusalém, percebe que os zumbis têm dificuldade em lidar com o inverno russo, notando que a maneira mais fácil de derrotá-los é deixar que congelem. Agora eles devem avisar ao comando russo para apagar todos os fogos e mover suas linhas de batalha a fim de manter o maior número de zumbis no frio quanto possível. No meio do caminho eles se deparam com uma sala onde o soldado russo que tomou o celular de Gerry está bebendo com algumas mulheres relutantes, uma dessas é Segen. Gerry lança uma granada na sala, se escondendo com Segen e Simon atrás de um sofá para não serem atingidos pela explosão, fugindo em seguida. Mais uma vez Gerry se reúne com o geral com a intenção de convencê-lo a usar o tempo frio da Rússia para sua vantagem, da mesma forma como fizeram em guerras passadas. O general pede que todos apaguem fogueiras para que o plano de Gerry tenha efeito. Eventualmente, isso lhes dá a vantagem na batalha. Gerry usa essa vantagem para recuar e usa o celular que recuperou do soldado para ligar para sua esposa, Karin. Mesmo após toda a sequência da guerra russa, é esta ligação que muda o tom do filme. Gerry encontra Karin. Ele explica a ela que o frio é a melhor forma de ganhar as batalhas. Por estar nos Everglades, região da Flórida que faz muito calor, isso não a ajuda muito. Ela está com as crianças no tipo de acampamento no qual deve se dar algo em troca para sobreviver e a única coisa que ela tem para dar é a si mesma. Karin não diz isso a Gerry, mas após desligar o telefone, vemos que ela está em um relacionamento consensual relutante com o soldado que os resgatou do telhado no início do filme.
