O filme começa mostrando Tony na virada do ano de 1999 para 2000. Lá ele conhece Maya Hansen, botânica que mostra a ele um projeto onde era possível que as pessoas pudessem acessar o celebro e regenerar seu corpo, mas uma falha no projeto que não se tornava estável, explodindo o ser que havia sido modificado (no caso, plantas). Ela pede ajuda a ele e ele acaba por entregar a solução em um pedaço de papel. Neste dia ele também conhece Dr. Aldrich Killian, que acaba sendo sacaneado por Tony e fica muito puto com a situação.
Passa para os tempos atuais. Tony aparenta estar transtornado depois dos Vingadores e passa seu tempo sem dormir e a construir novas armaduras. Uma delas vai ao encontro dele em partes utilizando somente o pensamento. O que Tony não sabe é que os EUA estão sendo atacados por Mandarim. Ao descobrir, ele até oferece ajuda ao governo que não o quer por possuir o coronel Rodhes com a sua armadura repaginada (agora conhecida como Patriota de Ferro). Tony demonstra estar com síndrome do pânico e ele fala a Pepper Potts que o problema é que ele está com medo extremamente forte em perde-la. Um pouco antes, Pepper tem um encontro com Aldrich (tinham estudado juntos e Pepper era assediada por ele) que tenta obter patrocínio para seu projeto chamado Extremis. O projeto que ele apresenta é uma espécie de upgrade para o celebro e Pepper diz não. Ao fim do encontro- Happy Hogan (ex guarda costa do Homem de Ferro), vai descobrir que é Aldrich e sua turma. Dai ele se ferra (fica no meio de um atentado) e Tony decide ir atras de Mandarim e ainda dá seu endereço para que ele o procure.
Logo depois do recado dado, Maya vai ao encontro de Tony para mostrar sua preocupação (ela fala depois somente para Pepper que desconfia que seu chefe, Aldrich, trabalha para o Mandarim). Antes de avisar a Tony, ele sobre um ataque e é dado como morto. Só que na verdade, acaba indo para o interior do país graças a um plano de voo pedido a Jarvis. Ele tentava ia atras de uma pista do Mandarim.
Ele descobre alguns detalhes e vai atras de Mandarim (com a ajuda de uma criança, onde o filme apresenta as poucas partes de riso). Ele descobre que Mandarim não está tão longe, mas sim em Miami. Neste meio tempo o Patriota de Ferro é preso e ambos acabam no mesmo endereço. Lá Tony descobre que Mandarim é um ator e que na verdade o inimigo é Aldrich (que graças ao Extremis, pode se regenerar e ficar quente ao ponto de derreter coisas e cospir frogo). Ele consegue fugir mas não sem antes mostrar a Tony que capturou Pepper e deu-lhe o Extremis. Pepper foi capturada por Maya que tentava com isto convencer Tony a trabalhar para ela na solução do problema do seu projeto (a regeneração ocorria, mas as pessoas ganhavam este poder destruidor e algumas explodiam). O que ocorre que os planos de Aldrich eram outros. Controlar o Presidente e o maior terrorista do mundo.
O plano de Aldrich era matar o presidente (usando Mandarim) com a desculpa que ele havia permitido a não punição de culpados por um derramamento de óleo. A ideia era matar o presidente ao vivo na TV e colocar o vice presidente no seu lugar (ele controlava o VP porque ele tinha uma filha sem um das pernas e queria muito a cura dela). O problema é que Tony descobriu e antes de matar o presidente, ele aparece no loca (um porto) e chama todas as suas armaduras (agora controladas por Jarvis). A luta é forte, Pepper morre caindo em cima do fogo em uma altura de 65 metros e depois de muita luta, Aldrich morre por Pepper (que ganhou os mesmos poderes de Aldrich porque tomou o Extremis).
No fim, Tony destrói todas as armaduras, cura Pepper e resolve se operar para tirar os estilhaços e não mais usar o reator Arc no peito. Até dá para parecer que ele não será mais o Homem de Ferro, mas sua última frase (alem de texto pós créditos) que ele continua a ser o Homem de Ferro.Após os créditos, vemos Tony no psiquiatra que não aguentando a história, dormia durante a sessão. Quem era o psiquiatra? Hulk.
