A família da esposa de Gaylord Focker (Ben Stiller) vai passar um fim de semana na casa dos pais dele. Robert De Niro já não gostava de Gay Focker, e agora também detesta o resto da família. Com a mãe sendo terapeuta sexual de idosos (Barbra Streisand) e seu pai aposentado (Dustin Hoffman) levando uma vida zen, De Niro faz de tudo para cortar os laços do “Ciclo de Confiança” da família do genro. Após muitas confusões, De Niro chega ao ponto de injetar um “soro da verdade” no Focker, e ele diz no palco de um bar que Sente tesão pela sogra, sua mulher está gravida (que deixa DeNiro furioso) e que teve um filho com a antiga empregada da casa. No fim, eles todos fazem as pases (DeNiro receioso) e descobrem que o Focker não teve filho com a empregada, o garoto (que é a cara do Ben Stiller) é filho de um jogador de Beisebol (também clone de Stiller).
