Um desastre atinge uma nave espacial, fazendo com que seus quatro tripulantes sofram modificações em seu organismo de forma a ganharem poderes especiais. Reed Richards (Ioan Gruffudd), o líder do grupo, passa a ter a capacidade de esticar seu corpo feito borracha. Sue Storm (Jessica Alba), sua namorada, ganha poderes que a permitem ficar invisível e criar campos de força. Johnny Storm (Chris Evans), irmão de Sue, pode aumentar o calor do seu corpo, enquanto que Ben Grimm (Michael Chiklis) tem seu corpo transformado em pedra e ganha uma força sobrehumana. O dono da empresa (que também viaja na nave) também sofre mutações, podendo controlar energia. Como ele está passando pela pior fase de sua vida, decide aproveitar estes poderes para se vingar dos que ele acha ser responsáveis pelo seu atual momento. Então, ele acaba se tornando o Sr. Destino. Ao retornar à Terra eles passam a lidar com seus novos poderes, e no fim, Sr Destino tenta matar todos eles, mas eles decidem formar o grupo de super-heróis Quarteto Fantástico e o tranformam em uma estátua metálica. Nas últimas cenas, vimos que ele realmente não está morto e que poderemos ter uma continuação.
