O filme é baseado na história real de um homem que aos 25 anos havia conquistado noventa por cento do mundo. Conhecido como Alexandre, o Grande (Colin Farrell). A jornada tem início quando Alexandre parte da Macedônia com seus exércitos, conduzindo-os inicialmente para libertar a Ásia Ocidental do domínio persa. A história é uma visão da vida de Alexandre, sua relação com a mãe (Angelina Jolie), o pai Felipe (Val Kilmer), o comandante de batalha Hephaistion (Jared Leto), Roxane (Rosario Dawson), sua bela e ambiciosa esposa, e o general de sua confiança e confidente Ptolomeu (Anthony Hopkins).
No fim, Alexandre morre.
