Após ganhar a Copa Pistão pela quarta vez, Relâmpago McQueen (Owen Wilson) e sua equipe retornam a Radiator Springs para descansar. Lá ele reencontra Mate (Larry the Cable Guy), seu maior amigo, que aguarda ansioso pelo retorno. Pouco após sua chegada Relâmpago toma conhecimento do Grand Prix Mundial, evento organizado pelo empresário Miles Eixodarroda (Eddie Izzard) onde todos os competidores usarão Alinol, um combustível alternativo. Após ser provocado em um programa de TV por Francesco Bernouilli (John Turturro), um adversário, Relâmpago resolve também competir. Ele decide levar Mate para acompanhá-lo nas corridas, mas logo ele é confundido com um espião americano. Confundido tanto pelos bandidos com pelos mocinhos, Mate acaba atrapalhando uma corrida do Relâmpago no Grand Prix Mundial e resolve ir embora, mas ele nem consegue sair do país pois Finn McMíssil (Michael Caine) o pega para ajuda-lo em uma missão tentando descobrir quem está envolvido nos problemas do Grand Prix (Vários carros estão apresentado problemas com um novo combustível ecológico criado por Miles Eixodarroda.
Depois de muita investigação, Mate descobre todo o plano do professor Z (Thomas Kretschmann) e seu enigmático chefe para a competição. Eles queriam que o novo combustível perdesse a rendibilidade, sendo que na verdade o novo combustível nem era novo assim, ele somente era gasolina alterada para que quando rais gama mais fortes entrasse em contato com ele, ele detonaria os motores dos carros. E Mate foi tão bom que descobriu até o chefe da gangue. Ele era na verdade Miles Eixodarroda que queria detonar qualquer possibilidade de um novo combustível, visto que ele era um carro velho (com uma cobertura de novo) e dono de uma grande reserva de petróleo.
