Jake Sully (Sam Worthington) ficou paraplégico após um combate na Terra. Ele é selecionado para participar do programa Avatar pois seu irmão gêmeo morreu e somente ele, devido o DNA idêntico ao do irmão, poderia controlar um ser parecido com os moradores do planeta. Tal ser criado pelos humanos se chama Avatar e através de uma tecnologia que permite que seus pensamentossejam aplicados em seu corpo, eles podem ser controlados pelos humanos. Tais moradores são seres humanóides que, apesar de primitivos, possuem maior capacidade física que os humanos. Os Navi têm três metros de altura, pele azulada e vivem em paz com a natureza de Pandora. Os humanos desejam explorar planeta, de forma a encontrar um metal muito valioso, para isto, eles tem que confrontar os Navi. Na verdade, o programa Avatar foi criado por cientistas para estudar o comportamento dos humanóides e para compreender o planeta. Como Jake era um Fuzileiro, o comandante do exército existente no planeta, Coronel Quaritch, pede que o fuzileiro repasse informações estratégicas sobre os habitantes para que ele os possa destruir. Durante o processo de obtenção de conhecimento dos habitantes, Jake conhece Neytiri, habitante do planeta que depois de uma “mensagem”, resolve ajudar Jake. Ele passa meses aprendendo a cultura do planeta e se torna parte deles. Quando declara estar apaixonado por Neytiri, ele acaba atacando os veículos dos humanos (que estão abrindo estrada para o desenvolvimento) e Coronel Quaritch acaba descobrindo. Ele tira Jake do programa e avisa que vai destruir a árvore que serve de casa para a tribo ao qual Jake tinha si integrado. Depois de falar tudo o que sabia para a tribo, eles o expulsam e tentam salvar em vão a tal árvore. Jake e seus comparsas (a doutora chefe do programa Avatar e outro controlador de humanóide) são presos dentro da fortaleza. Depois de destruir a tal residência da tribo, eles vão para um local sagrado onde os nativos consideram como a mãe do planeta (os estudos dos cientistas terráqueos chegaram a uma conclusão que o planeta tinha uma ligação com os seres vivos, como se todos eles fossem um único ser). Jake consegue fugir da prisão e levar um pequeno laboratório de conexão (local onde eles conseguem se conectar aos Avatares) para um local perto da mãe do planeta (e onde os localizadores não funcionam). Para reconquistar a tribo, Jake planeja domar o animal voador mais temido do local (e que somente 5 criaturas o tinham dominado durante toda a historia do povo). Ele consegue domar tal animal, retoma a confiança do povo e os convoca para lutar contra os humanos. Eles por sua vez armam um contra ataque. Neste meio tempo a Doutora chefe do projeto morre.
Durante tal ataque, ocorre intensa luta onde os humanoides somente conseguem ganhar porque Eya (a tal mãe do planeta) interfere mandando animais par ajudá-los. No fim, depois de uma intensa luta com Jake, o Coronel Quaritch morre e todos os humanos são expulsos do planeta.
Jake e mais dois somente tem permissão de continuar no planeta e Jake se torna um deles em um processo ao qual Eya troca seus corpos.
